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によっていくつかの遺伝子では父母由来の対立遺伝子のどちらか一方のみが親由来に依存
して発現する。このような遺伝子はインプリント遺伝子と呼ばれ、胎児の発生や胎盤形成、
母性行動など様々な生命現象に関与している。
ＤＮＡシトシン塩基のメチル化は、遺伝子発現制御やゲノムの安定性に重要な役割を果た
している。ＤＮＡメチル化を担う酵素（Ｄｎｍｔ）としては、既にメチル化されているＤＮＡの
複製時に新たに合成されるＤＮＡ配列のメチル化を担う維持メチル化酵素であるＤｎｍｔｌと、
メチル化されていないＤＮＡ配列の新規メチル化を担うＤｎｍｔ３ａやＤｎｍｔ３ｂの２種類が知ら
れている。インプリント遺伝子の発現はｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａllｙ ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎ（ＤＭＲ）と呼ばれる対
立遺伝子間でＤＮＡメチル化状態に差がある領域によって制御されることが知られている。
これまでに、Ｄｎｍｔ１ノックアウトマウスにおけるＤＭＲのメチル化解析やインプリント遺
伝子の発現解析の結果等からＤＮＡメチル化がゲノムインプリンティングの分子的実体で
あると考えられている。
ＤＭＲの対立遺伝子特異的なＤＮＡメチル化は親の配偶子形成過程で確立し、受精後、体
細胞では発生過程を通じて安定に維持される。一方、始原生殖細胞ではＤＭＲのメチル化
は脱メチル化によっていったん消去され、その個体の性に応じて配偶子形成過程で再び確
立される。これまでの研究から、雌の生殖細胞でのＤＭＲのメチル化は出生後の第一次卵
母細胞で確立されることが知られている。また、Ｄｎｍt３関連遺伝子であるＤｎｍｔ３Ｌが雌の
生殖細胞におけるＤＭＲのメチル化に必須であることが示されており、さらに生殖細胞特
異的Ｄｎｍｔ３ａ，Ｄｎｍｔ３ｂノックアウトマウスの解析から、Ｄｎｍｔ３ａが雌の生殖細胞でのＤＭＲ
のメチル化に必須であることが報告されている。それに対し、雄の生殖細胞でのＤＭＲの
メチル化は胎生期の前精原細胞で始まることが知られているが、その詳細な時期について
の解析結果は複数のグループからの報告が一致しておらず、関与するＤＮＡメチル化酵素
遺伝子も未だに明らかになっていなかった。
本論文では、マウス雄生殖細胞におけるＤＭＲのメチル化確立機構を解明することを目
的として、以下の研究を行った。１）野生型雄マウスの各発生段階での生殖細胞における
全てのＤＭＲのメチル化確立過程を詳細に解析した。この実験では、メチル化解析を行う
にあたり、父母由来の対立遺伝子を区別するため０５７ＢＬ／６雌とＪＦ１雄を交配させて得られ
たＦｌ個体を用いた。２）生殖細胞特異的なＤｎｍｔ３ａ，Ｄｎｍｔ３ｂおよびＤｎｍｔ3Ｌノックアウト
マウスを用いて、どのＤＮＡメチル化酵素遺伝子が雄生殖細胞でのＤＭＲのメチル化に関わ
るか解析した。
これらの研究から以下の結果が得られた。１）Ｆｌマウスの胎児期と出生直後の前精原細
胞におけるメチル化解析により、雄の生殖細胞における全てのDMRのメチル化は出生時
までに確立することが明らかとなった。また精子形成過程の雄の生殖細胞を用いたＤＭＲ
のメチル化解析の結果、ｇｏｎｏｃｙｔｅで確立したＤＭＲのメチル化は精子形成過程において安
定に維持されることがわかった。このことは、これまで特定のＤＭＲの結果でのみ言及さ
れてきた雄の生殖細胞におけるＤＭＲのメチル化確立時期について総合的な結果に基づい
て結論を下したものである。２）生殖細胞特異的なＤｎｍｔ３ａ，Ｄｎｍｔ３ｂとＤｎｍｔ３Ｌ変異体を
用いたＤＭＲのメチル化解析により、ＤＭＲのメチル化にはＤｎｍｔ３ａとＤｎｍｔ３Ｌが主要な役
割を果たすことが明らかとなった。しかし、これらＤｎｍｔ変異体でのＤＭＲのメチル化レ
ベルはＤＭＲ間で異なっており、一部のＤＭＲではＤｎｍｔ３ｂの関与が示された。このことか
らＤｎｍｔ３ａとＤｎｍｔ３Ｌで説明されている雌生殖細胞でのＤＭＲのメチル化機構とは異なり、
雄の生殖細胞におけるＤＭＲのメチル化には複数のＤＮＡメチル化酵素遺伝子が関与するこ
とが示された。
以上の研究結果は、これまで詳細が不明であった雄の生殖細胞におけるＤＮＡメチル化
の時期を総合的な見地から明らかにし、また、雌の生殖細胞と異なり複数のＤＮＡメチル
化酵素の関与を示した点で高い学術的価値を持っている。今後の雄生殖細胞におけるゲノ
ムインプリンティング研究にとって重要な基盤情報を提示したものである。
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