@misc{oai:ir.soken.ac.jp:00000332,
 author = {榮, 慶丈 and サカエ, ヨシタケ and SAKAE, Yoshitake},
 month = {2016-02-17, 2016-02-17},
 note = {タンパク質分子などの比較的大きな分子を対象とした計算機シミュレーションの分野では，分子の古典力学モデルによるシミュレーションが広く実行されている。これらのシミュレーションでは普通原子同士の結合長や結合角，二面角といった原子同士の共有結合に関するエネルギーと，原子同士の静電相互作用やvan der Waals力といった非結合のエネルギーなどが考慮された力場をもつエネルギー関数を使う。このエネルギー関数では各エネルギー項別にある複数のパラメータを必要とし，現在では力場パラメータとして，AMBER，CHARMM，OPLS，GROMOS，ECEPPなどいくつもの種類が存在している。これらの力場パラメータは，実験から得られた結果や小分子などを対象とした量子化学計算をおこない，その結果得られるデータなどを元に決められている。しかしながら，これらの力場パラメータによってどの程度まで自然に存在する複雑な分子の立体構造を再現できるのかといった精度の問題に関しては，まだ明らかになっていない。これは，特にタンパク質のような大自由度系では，エネルギーの極小状態が無数に存在し，最安定状態を見つけることが極めて困難になり，力場パラメータ自体の精度に関する議論ができないためである。
近年，強力なシミュレーション手法の一つである拡張アンサンブル法を用いて，２つのペプチドによる折り畳みシミュレーションがおこなわれ，いくつかの既存の力場パラメータによる比較がおこなわれた。特に，それぞれの既存の力場パラメータでの，二次構造形成に関する傾向などが詳細に調べられ，その結果としてタンパク質の折り畳みシミュレーションにより自然の立体構造を再現できる程十分な精度をもつといえる力場パラメータは存在しなかった。
そこで，現在存在する力場パラメータに対し最適化をおこない，よりよい力場パラメータを作ることを目的とした。この目的を実現するため，PDB（Protein Data Bank）を用い，複数のPDBデータを再現するようにパラメータを最適化しようと試みた。これまでに主な力場パラメータの最適化手法としては，PDBデータの構造などの実験から得られた構造を正しいものとし，同じアミノ酸配列で異なる構造をもつもの（decoy）よりもポテンシャルエネルギーがより低くなるように力場パラメータを最適化するZ-score法と呼ばれる方法などがある。この方法の問題点は，同じアミノ酸配列をもつ複数の異なる構造を人為的に作らなければならず，最適化されるパラメータが構造の数や構造の種類に依存してしまう点にある。これに対し，彼らの提案する方法は，PDBデータの構造のみを最適化に用いるため，これまでの方法より間違った値をとりにくく最適化できる可能性がある。これは，もし正しいエネルギー関数があったとすれば，あらゆる分子に対し，自然に存在する構造のときに最も安定となるという仮定に基づいている。そして，構造が安定だということは，分子を構成するすべての原子に働く力の大きさがゼロとなることを意味する。そこで，分子が自然に存在する構造をもつときに，各原子に働く力がより小さな値をもつようにパラメータを最適化すれば，よりよい力場パラメータを作ることができると考えた。具体的には，PDBデータベースから得た複数の分子の立体構造に含まれるすべての原子にかかる力の計算をおこない，これらすべての力の大きさを足し合わせた値がより小さな値を持つように，力場パラメータを変数とするパラメータ空間上でのモンテカルロ法によるシミュレーションをおこなった。
彼らはこの新しい最適化手法を既存の力場パラメータであるAMBER parm94，AMBER parm96，AMBER parm99，CHARMM version22，OPLS-AAの５種類のパラメータに適用した。使用したPDBデータベースの立体構造は，全てＸ線回折実験によるものであり，分解能が1.8Åまたはそれ以上の精度を持ち，アミノ酸数が200以下のタンパク質分子100個のものである。最適化をおこなうパラメータとしては，静電相互作用項に含まれる部分電荷パラメータと主鎖の二面角φとψのねじれエネルギー項の係数のパラメータを選んだ。この最適化の結果，電荷のパラメータに関しては５種類すべての力場パラメータにおいて，オリジナルの力場パラメータと比較し，それほど大きな変化はみられなかった。ねじれエネルギー項のパラメータに関しては，オリジナルと比較して，最適化したパラメータによるねじれエネルギーの関数形は５種類の力場パラメータ間で収束する傾向が見られた。さらに，最適化により得られた力場パラメータとオリジナルの力場パラメータの精度を議論するために，分子の折り畳みシミュレーションによる立体構造形成の傾向を調べた。対象とした分子は，実験によりαヘリックス構造をもつことが知られている分子であるCペプチドと，実験ではβヘアピンの構造をもつことが知られている分子であるGペプチドの二つです。シミュレーションには徐冷法を用い，これら二つのペプチド分子に対して，独立な徐冷シミュレーションをそれぞれ16回実行した。その結果，例えばオリジナルのAMBER parm94はαヘリックス構造を，また，オリジナルのAMBER parm96はβヘアピン構造を形成し過ぎる傾向が見られるなど，オリジナルの力場パラメータの問題点が明らかとなった。これに対し最適化した力場パラメータはオリジナルの力場パラメータよりも，実験により得られる構造を再現する傾向にあることが分かった。そして，主鎖の二面角に関するねじれエネルギー項の微妙な修正がタンパク質の二次構造形成傾向性を大きく変えることが分かり，特にこのパラメータの今後の更なる改善が重要であることを示すことができた。, application/pdf, 総研大乙第134号},
 title = {Optimizations of Protein Force-Field Parameters with the Protein Data Bank},
 year = {}
}