@misc{oai:ir.soken.ac.jp:00000677,
 author = {米山, 明男 and ヨネヤマ, アキオ and YONEYAMA, Akio},
 month = {2016-02-17},
 note = {基礎医学や創薬の分野において、生きた小動物及び生体サンプルの低侵襲で経時的な三次元観察を実現するために、X線の位相情報を利用した位相コントラスト型バイオメディカルイメージングシステムの開発を行った。本システムでは、無造影でガンと正常組織の識別が可能な密度分解能と、小動物の臓器全体を一度に観察できる観察視野と、麻酔持続時間と同程度の測定時間と、組織レベルの観察が可能な空間分解能の実現を目指し、下記項目に関する研究、及び開発を行った。<br><br />1．位相検出方法に関する検討<br />　サンプルによって生じたX線の位相シフトを検出する方法である「X線干渉法」、「Diffraction Enhanced Imaging」、「フレネル回折を利用した方法」、「タルポ干渉計を用いた方法」、及び「シェアリング干渉計を用いた方法」について、感度とダイナミックレンジに関する検討を行い、X線干渉計を用いた「X線干渉法」が本システムに最適なことを見出した。次に、数値シミュレーションを用いて干渉計に入射するX線強度と密度分解能の関係を評価し、上記観察に必要な性能（密度分解能5mg／cm<sup>3</sup>、空間分解能20pm、測定時間60分以内）を得るためには、1×107cps／mm<sup>2</sup>以上の入射X線強度が必要なことを見出した。<br><br />2．X線干渉計に関する検討<br />　一体LLL型、薄歯型、Skew-Symmetric結晶分離型（STXI）、BBB型、同時反射型の各X線干渉計について、観察視野等イメージングの性能に関する比較・検討を行った。その結果、STXIが最も広い観察視野を確保可能で、且つ、サンプルの熱による影響を十分に低減でき<i>in vivo</i>観察に対応可能であり、本システムに最適なことを見出した。次に、高木－トーパン方程式を用いた数値シミュレーションにより、イメージングに必要なSTXIの結晶ブロックの位置決めに関する検討を行い、ブロック間にはサブnrad以下の位置決め精度が必要なことを見出した。<br><br />3．STXI用位置決めステージの開発<br />　位置決め精度サブnrad以下のSTXI用大型位置決めステージを実現するために、駆動系・除振系・摺動系・フィードバック系について検討し、下記のステージ設計指針を得た。<br />A）駆動機構には「圧電素子による駆動」が適している。<br /  >B）除振機構には空気バネを用いた除振台が適している。<br /  >C）スムースな駆動と高い機械的な剛性が必要とされる摺動機構には「固体滑り機構」が最適<br />である。<br /  >D）長時間のドリフトを抑制するためには干渉X線強度をフィードバック信号とする「フィードバック機構」が適している。<br />　次に、上記設計指針に基づいて小型のステージを試作し、加振テストによる機械振動特性とX線回折を利用した駆動機構の評価、干渉像の形成、及びフィードバックシステムによる位相の安定化テストを行った。その結果、機械的な剛性は十分に高く外部からの振動を十分に抑えることができる耐振動特性が得られたこと、設計通りにステージを回転駆動できること、Visibility38％の干渉像を形成できること、フィードバックシステムにより位相の揺らぎをπ/15まで安定化できることがわかり、上記の設計指針が十分に有効であることを確認した。更に、上記設計指針に基づいて中型のステージを試作して、小型ステージと同様の評価を行い、十分な機械的な剛性が得られたこと、設計通りにステージを回転駆動できること、Visibility45％の干渉像を形成できることなどがわかり、上記の設計指針が中・大型ステージにおいても有効でることを確認した。<br />4．システムの開発<br />　本システムの仕様を下記のように設定し、ビームラインの選択、X線エネルギーの検討、結晶ブロックの間隔に関する検討を行い、ビームラインにはKEK PF BL－14Clが最適であること、X線エネルギーとして大視野用には17.8keVが、厚いサンプルには35keVが適していること、結晶ブロックの間隔は300mm以上必要であることを見出した。<br /  >A）密度分解能：5mg／cm<sup>3</sup><br />  B）観察視野：30mm角以上<br /  >C）測定時間：30分（高速モード）、2～3時間（高精細モード）<br /  >D）空間分解能：50μm<br /  >E）その他：<i>in vivo</i>観察対応<br />次に、上記仕様に基づいて、STXI大型結晶ブロックの製作、3．の設計指針に基づいたSTXI用位置決め大型ステージの開発、サンプルユニットと位相板ユニットの開発、干渉縞の動きをフィードバック信号とする画像フィードバックシステムの開発、画像処理系の開発を行い、本システムを構築した。<br><br />　以上により構築した本システムについて、機械振動特性の評価、オートコリメータ及びX線回折を利用した駆動機構の評価、干渉像の形成の試み、及びフィードバックシステムによる位相安定化の試みを行った。その結果、以下の性能であることを確認した。<br />A）水平面内の機械共振点は300Hz以上で機械的な剛性は十分に高く、外部からの振動を十分に抑えることができる耐振動特性を有する。<br />B）各位置決めステージを設計通りの性能で駆動することができる。<br />C）X線のエネルギー 18keVにおいてVisibility50％、大きさ60×30mmの干渉像を、X線のエネルギー35keVにおいてVisibility50％、大きさ24×30mmの干渉像を形成することができる。<br />D）画像フィードバックシステムにより位相の揺らぎをπ／15rad以下に安定化できる。<br />また、ファントムを用いて二及び三次元イメージングの密度分解能、空間分解能、測定時間に関する定量的な性能評価を行い、表1に示すイメージング性能であることを確認した。<br><br />      表1：本イメージングシステムの性能<br />エネルギー 観察視野 密度分解能 測定時間（三次元像） 空間分解能（断面）<br />17.8keV   60×30Inm 　　0.7mg／cm<sup>3</sup>　　3時間（高精細モード）　 ～50μm<br />35keV 24×30mm　　　0.7mg／cm<sup>3</sup>　　　3時間（高精細モード）　～50μm<br />　　　　　　　　　　　　　4mg／cm<sup>3</sup>　　　　40分（高速モード）　　～200μm<br><br />　次に、生体サンプルを対象とした試用実験を行い、以下の結果を得た。<br /  >A)ホルマリン固定したサンプルの二次元及び三次元観察では、無造影で血管等の各生体組織の可視化や、癌と正常組織の識別を行うことができた。<br /  >B）ラット肝臓のin vivo血流動態観察では、門脈から注入した生理食塩水が動脈に流れていく様子を動的に観察することに成功した。<br /  >C）ヌードマウス腎部に移植した表在癌の<i>in vivo</i>三次元観察では、内部の状態を可視化することに成功した。<br />　以上により、本研究で目的とした、生きた小動物及び生体サンプルの低侵襲で経時的な三次元観察が可能なイメージングシステムを構築することができた。今後は、密度ダイナミックレンジの拡大や測定時間の短縮等を行った後、薬剤開発における前臨床試験（薬剤候補物質の選別）や、特定のタンパク質の分布等を可視化する分子イメージングなどへの適用を計る。, 総研大乙第160号},
 title = {分離型X線干渉計を用いた位相コントラスト型バイオメディカルイメージングシステムの開発},
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