| Item type |
学位論文 / Thesis or Dissertation(1) |
| 公開日 |
2010-02-22 |
| タイトル |
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タイトル |
臨床試験における頻度論的中間解析手法 α-spending function 法と Indifference-zone アプローチ |
| 言語 |
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言語 |
jpn |
| 資源タイプ |
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資源タイプ識別子 |
http://purl.org/coar/resource_type/c_46ec |
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資源タイプ |
thesis |
| 著者名 |
小山, 暢之
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| フリガナ |
コヤマ, ノブユキ
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| 著者 |
KOYAMA, Nobuyuki
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| 学位授与機関 |
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学位授与機関名 |
総合研究大学院大学 |
| 学位名 |
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学位名 |
博士（学術） |
| 学位記番号 |
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内容記述タイプ |
Other |
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内容記述 |
総研大甲第438号 |
| 研究科 |
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値 |
数物科学研究科 |
| 専攻 |
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値 |
15 統計科学専攻 |
| 学位授与年月日 |
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学位授与年月日 |
2000-03-24 |
| 学位授与年度 |
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値 |
1999 |
| 要旨 |
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内容記述タイプ |
Other |
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内容記述 |
臨床試験を実施する際には、試験に参加する被験者の安全性と利益を可能な限り確保することが重要であり、そのために試験の途中でデータを評価する試験デザインを採用することもしばしばある。このような試験途中でのデータの評価を中間解析といい、これまで様々な統計学的手法が提案されている。本稿では頻度論的な中間解析手法として、仮説検定のためのα-spending function法と選択問題としての手法であるindifference-zoneアプローチを取り上げ、これらの方法を用いた際の効率的な試験デザイン法について検討することを目的とする。<br /><br />・α-spending function法<br /> 試験治療間の比較などを目的に中間解析時点ごとに仮説検定を繰り返し行う場合、検定の多重性の問題が生じ、帰無仮説の下で少なくとも1回の検定で有意差ありどなる確率は、各検定時の名義的有意水準よりも大きくなる。このため、中間解析時に仮説検定を行うためにはこの多重性を調整する方法が必要となる。α-spending function法はLan and DeMets（1983）により提案された中間解析に伴う検定の多重性を調整した棄却限界値の算出法である。この方法はあらかじめ有意水準αを消費する割合を定めた関数を一つ固定するだけで、各中間解析時点ごとにその関数とそれまでに得られた情報量からその時点での棄却限界値を算出できる。このため、解析回数や解析時点に依存せず試験全体の有意水準を事前に定めた値に保つことができることから、非常に柔軟な方法として現在でも実際の臨床試験でよく用いられている手法である。しかしながら、その適用上の問題点として乱用と解析時点の最適性が上げられる。α-spending function法の乱用とは、得られたデータに依存してその後の解析時点や解析回数を変えることを意味する。データに依存して解析時点が選択された場合にはα-spending function法を用いて棄却限界値を算出しても試験全体の有意水準が事前に定めた値に保たれないことが指摘されている。しかし、乱用に対応するための明確な統計学的方法はこれまで与えられていない。本稿では、このような「乱用」への対処法として、ある一時点の中間解析結果により、その後の中間解析回数を一回だけ増やす可能性があるという単純な状況に対する棄却限界値をα-spending functionから算出する方法を提案した（本稿3.1節）。また、この方法を用いた棄却限界値の算出例として、1回目の中間解析で検定統計量の値が有意ではないが、棄却限界値の8割の値を越えた場合に一度だけ中間解析を追加で行うとしたときの棄却限界値を算出した。その結果、中間解析を増やした場合の棄却限界値は大きな値となり、試験結果を保守的に解釈しなければならず、中間解析結果に依存して解析時点を増やすことにはあまり大きな利点がないことが示唆された。<br /> 一方、α-spending function法では試験全体の有意水準は解析時点に関係なく維持できるが、検出力や対立仮説が正しい場合の試験の期待停止時間あるいは期待被験者数（情報量）は解析時点や解析回数に依存して変化する。このため、検出力や試験の期待停止時間などを指標として解析時点の最適性について考察することが可能である。本稿では解析時点の最適性について、代表的な3つのα-spending function（O'Brien-Flemming型、Pocock型、直線型）を用いた場合に以下の条件の下で期待被験者数（情報量）が最小となる解析時点を数値計算により検討した。<br /> ・ 最大被験者数（情報量）を固定した場合<br /> ・ 検出力を固定した場合<br />その結果いずれの条件下でも、O'Brien-Flemming型を用いた場合にはデータが全体の1/2を越えた段階でinformation fraction（興味あるパラメータに対する中間解析時点でのFisher情報量とすべてのデータが得られたと仮定したときのFisher情報量の比）に対してほほ等間隔で解析を行うと期待被験者数が最小となることが示された。同様に、Pocock型や直線型では試験全体でinformation fractionに対してほほ等間隔に解析を行うと期待被験者数が最小となる。この結果は臨床試験の計画時に中間解析時点を検討するための一つの指針となり、また、これらの関数をα-spending functionとして用いる限り、極端に解析間隔を狭めたり、広げたりする解析計画は被験者数の観点からは効率が悪いということが示されたことになる。<br /><br />・Indifference-zoneアプローチ<br /> 複数の群の中からある基準を満たす群を選択したい場合，あらかじめ単純な選択ルールを定めてデータを収集し，その選択ルールを満たした治療群のみを選択するという方法がある。このような試験方法を選択問題（selection problem）や選択確率（selection probability）に基づく方法という．選択問題では，正しく治療群を選択できる確率（選択確率）がある一定レベル以上になるように選択ルールを定めるが，この確率は興味あるパラメータに依存する。このため、選択すべき群と選択すべきでない群の間のパラメータ値にはある一定の値以上の差があるという仮定の下で選択確率の最小値を評価する方法がindifference-zoneアプローチである．<br /> 本稿では，臨床試験において試験治療の有効性が「有効」，「無効」のような二値データで表される場合に複数の試験治療の中から対照治療に劣らないものを過不足なく選択するための試験デザインをindifference-zoneアプローチにより検討した。選択問題としての試験デザインの多くは、複数の試験治療の中から最も良いものを一つだけ選択することを前提としており、臨床試験への応用についてもこれまでSimonやThallらによりいくつか提案されている（本稿2.6節）．一方で、対照治療を基準にそれより劣らないものをすべて選択するための試験デザイン法はほとんど提案されていない。しかし、新治療の開発過程においては複数の治療法の中から有望なものを見出すためのスクリーニングを目的とした臨床試験もしばしば実施され、このような場合は必ずしも一つの治療法のみを選択すればいいというわけではない。このため、本稿第4章においてこのような状況におけるone-stageおよびtwo-stageでの試験デザイン法について提案した。One-stageデザインは選択ルールを一つ設定し、すべてのデータが収集された段階でその選択ルールを適用して群を選択する。Two-stageデザインでは，試験の途中で一度中間解析を行い、その時点で対照治療よりも劣ると判断された試験治療群は削除し、残った群のみで試験を最後まで行う。このため、中間解析時と最終時点それぞれに対し選択ルールを設定することになるが、この方法により劣った治療を施される被験者の数を少なくすることが期待でき、one-stageデザインよりも平均的に少ない被験者数で試験を実施できる可能性がある．本稿では、いずれの場合もあらかじめ定めた選択確率を達成するために必要な被験者数が最小となるように選択ルールを設定することを提案し、実際に試験治療群の数が2、3、4の場合に選択確率が0.8以上となる被験者数と選択ルールを数値計算により与えた。その結果two-stageデザインでは、one-stageデザインに比べ期待被験者数が数％～10％程度少なくなることが示された。また、対照治療群へ試験治療群よりも多くの被験者数を割り付けた場合についても同様にone-stageおよびtwo-stageデザインを検討した結果、対照治療の有効率が0.8以下であれば、より少ない被験者数で試験が実施可能であることが示された。<br /><br />参考資料である'Complete classes in comparison of sequential binomial experiments'（早稲田大学理工学部草間時武教授との共著、'Statistics & Decisions, Volume 18 （2000）'掲載予定）は、逐次二項試行実験（sequential binomial experiments）を取り上げ、2つの実験間に十分性を定義して半順序を導入し、その半順序での完備類について理論的に検討した論文である。本論文では完備類に含まれる実験の停止則はパス（その点に至るまでの過程）に依存しないことや、ある実験に対し十分な実験が存在した場合に期待標本数は十分な実験の方が大きいことなどを示し、完備類に含まれる実験に関するいくつかの性質を明らかにした。また、完備類に含まれる実験の中から確率的な停止則をもつ実験を除くことができない、つまり、完備類を非確率的な停止則をもつ実験のみで構成することができないことも示している。本学位論文の関連として、対象としている確率モデルが二項分布であり、逐次的実験の比較を目的としていることが4章におけるindifference-zoneアプローチ法での試験デザイン法と共通し、実際、完備類の性質からパスに依存しない選択ルールを用いて試験をデザインすることの一つの妥当性が導かれる可能性が考えられる。しかしながら、この点についての検討は十分になされておらず、また、本学位論文ではgroup sequential法を扱った論文であることから、論文'Complete classes in comparison of sequential binomial experiments'は参考資料とした。 |
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内容記述タイプ |
Other |
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要旨・審査要旨 / Abstract, Screening Result (505.2 kB)
