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Diabetes 48:287, 1999)。しかし、レプチンによる糖代謝調節作用に\u003cbr /\u003eおいて視床下部のどの神経核が重要であるか、また脳内MCRが関与するか否かは不明で\u003cbr /\u003eある。本研究の目的は、レプチンによる末梢組織での糖代謝調節作用、特に糖取り込み促\u003cbr /\u003e進作用において、視床下部のどの神経核が重要であるかを、マウスを用いて明らかにする\u003cbr /\u003eことである。さらに、脳内MCRがレプチンによる糖取り込み促進作用にどのような調節\u003cbr /\u003e作用を営むかを調べた。\u003cbr /\u003e　レプチンを内側視床下部に投与したことによるグルコースの取り込み促進作用は交感神\u003cbr /\u003e経節遮断薬や神経切除によって抑制される (Haque MS, et al. Diabetes 48:1706, 1999)。\u003cbr /\u003eそこで、内側視床下部の中でレプチン受容体を高発現し、且つ交感神経の活動調節に関与\u003cbr /\u003eする４つの神経核、腹内側核（VMH）、背内側核（DMH）、室傍核（PVH）およびARC\u003cbr /\u003eに、レプチンを選択的に投与して末梢組織でのグルコースの取り込みを測定した。グルコ\u003cbr /\u003eースの取り込みは2-[\u003csup\u003e3\u003c/sup\u003eH]deoxy-D-glucose(2DG)法を用いて測定した。レプチン投与の成否\u003cbr /\u003eは、レプチンを投与後、それぞれの神経核を採取し、レプチンの細胞内シグナル分子の一\u003cbr /\u003eつであるsignal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) のリン酸化をウェ\u003cbr /\u003eスタンブロット法で検出することにより確認した。\u003cbr /\u003e　レプチンをマウスのVMHに投与すると、骨格筋、BATおよび心臓において2DGの取\u003cbr /\u003eり込みが増加した。レプチンをARCに投与すると、BATにおいてのみ2DGの取り込みが\u003cbr /\u003e増加した。レプチンをDMHやPVHに投与してもグルコースの取り込みは増加しなかった。\u003cbr /\u003eレプチンをいずれの神経核に投与しても脾臓および白色脂肪において2DGの取り込みは\u003cbr /\u003e増加しなかった。これらの結果から、調べた内側視床下部の中でVMHおよびARCのレプ\u003cbr /\u003eチン受容体が、末梢組織のグルコースの取り込みを調節することが明らかとなった。また、\u003cbr /\u003eVMH及びARCで、その組織が異なることも明らかとなった。\u003cbr /\u003e　次に、レプチンを末梢に投与した時の２DGの取り込み促進作用に、VMHのレプチン受\u003cbr /\u003e容体がどのような調節作用を営むかを明らかにするため、レプチン中和抗体を両側VMH\u003cbr /\u003eに投与した後、レプチンを腹腔内に投与して末梢組織におけるグルコースの取り込みを調\u003cbr /\u003eべた。レプチンを腹腔内に投与すると、レプチンをVMHに投与した時と同様、骨格筋、\u003cbr /\u003eBATおよび心臓において2DGの取り込みが増加した。脾臓および白色脂肪では増加しな\u003cbr /\u003eかった。レプチン中和抗体をVMHに投与すると、レプチンによる上記組織での2DGの取\u003cbr /\u003eり込み増加作用が抑制された。これらの実験結果から、VMHは、レプチンによる末梢組織\u003cbr /\u003eでのグルコースの取り込みに必須であることが明らかとなった。\u003cbr /\u003e　次に脳内MCRが、レプチンによる末梢組織でのグルコースの取り込みにどのような調\u003cbr /\u003e節作用を及ぼすかを調べた。MCRアンタゴニストであるSHU9119を脳室内に投与すると、\u003cbr /\u003eレプチンをVMHに投与した時の末梢組織での2DGの取り込み増加作用は完全に抑制され\u003cbr /\u003eた。さらに、MCRアゴニストであるMT-IIを脳室内に投与すると、レプチンと同様、骨\u003cbr /\u003e格筋、BATおよび心臓において2DGの取り込みが増加した。このことから、レプチンに\u003cbr /\u003eよる末梢組織でのグルコースの取り込みはMCRを介することが明らかとなった。\u003cbr /\u003e　VMHの一部のニューロンを刺激すると、ARCのα-MSHニューロンが活性化することが\u003cbr /\u003e示されている（Sternson SM. et al. Nat Neurosci. 8:1356 2005）。また、本研究において、\u003cbr /\u003eレプチンをVMHに投与すると、VMHだけでなくARCにおいてc-FOSの発現が増加した。\u003cbr /\u003eこれに対して、STAT3は、VMHにおいてのみリン酸化が増加し、ARCでは変化しなかっ\u003cbr /\u003eた。この実験結果は、レプチンがVMHニューロンを活性化した後、ARCのα-MSHニュ\u003cbr /\u003eーロンを二次的に活性化し、その結果、 末梢組織でのグルコースの取り込みを増加させる\u003cbr /\u003eことを示唆する。\u003cbr /\u003e　それでは、どの神経核のMCRが末梢組織でのグルコースの取り込みに関与するのであ\u003cbr /\u003eろうか。このことを調べるために、MCRを高発現し、且つ交感神経の活性化に関与する\u003cbr /\u003eVMH、DMH、PVHおよびARCに、各々MT-IIを選択的に投与して末梢組織でのグルコ\u003cbr /\u003eースの取り込みを測定した。MT-IIをVMHに投与すると、レプチンと同様に、骨格筋、\u003cbr /\u003eBATおよび心臓において2DGの取り込みが増加した。これに対して、PVHに投与すると\u003cbr /\u003eBATにおいてのみ2DGの取り込みが増加した。MT-IIをDMHおよびARCに投与しても\u003cbr /\u003e2DGの取り込みは増加しなかった。\u003cbr /\u003e　以上の結果から、VMHのレプチン受容体は、レプチンによる骨格筋、BATおよび心臓\u003cbr /\u003eでのグルコース取り込みに関与することが明らかとなった。また、その作用は脳内のMCR\u003cbr /\u003eを介することが示された。さらに、VMHはMT-IIによる骨格筋、BATおよび心臓のグル\u003cbr /\u003eコース取り込みにも関与すること、ARCのレプチン受容体およびPVHのMCRは褐色脂\u003cbr /\u003e肪でのグルコースの取り込みに関与することが明らかとなった。以上のことから、内側視\u003cbr /\u003e床下部の各神経核は、レプチンおよびメラノコルチン受容体作動薬による末梢組織のグル\u003cbr /\u003eコース取り込み促進作用に異なる調節作用を営むことが、本研究において初めて明らかと\u003cbr /\u003eなった。", "subitem_description_type": "Other"}]}, "item_1_description_18": {"attribute_name": "フォーマット", "attribute_value_mlt": [{"subitem_description": "application/pdf", "subitem_description_type": "Other"}]}, "item_1_description_7": {"attribute_name": "学位記番号", "attribute_value_mlt": [{"subitem_description": "総研大甲第1298号", "subitem_description_type": "Other"}]}, "item_1_select_14": {"attribute_name": "所蔵", "attribute_value_mlt": [{"subitem_select_item": "有"}]}, "item_1_select_16": {"attribute_name": "複写", "attribute_value_mlt": [{"subitem_select_item": "印刷物から複写可"}]}, "item_1_select_8": {"attribute_name": "研究科", "attribute_value_mlt": [{"subitem_select_item": "生命科学研究科"}]}, "item_1_select_9": {"attribute_name": "専攻", "attribute_value_mlt": [{"subitem_select_item": "20 生理科学専攻"}]}, "item_1_text_10": {"attribute_name": "学位授与年度", "attribute_value_mlt": [{"subitem_text_value": "2009"}]}, "item_1_text_20": {"attribute_name": "業務メモ", "attribute_value_mlt": [{"subitem_text_value": "要旨内容は本人提出データを優先（要旨集用）"}]}, "item_creator": {"attribute_name": "著者", "attribute_type": "creator", "attribute_value_mlt": [{"creatorNames": [{"creatorName": "TODA, Chitoku", "creatorNameLang": "en"}], "nameIdentifiers": [{"nameIdentifier": "0", "nameIdentifierScheme": "WEKO"}]}]}, "item_files": {"attribute_name": "ファイル情報", "attribute_type": "file", "attribute_value_mlt": [{"accessrole": "open_date", "date": [{"dateType": "Available", "dateValue": "2016-02-17"}], "displaytype": "simple", "download_preview_message": "", "file_order": 0, "filename": "甲1298_要旨.pdf", "filesize": [{"value": "302.5 kB"}], "format": "application/pdf", "future_date_message": "", "is_thumbnail": false, "licensetype": "license_11", "mimetype": "application/pdf", "size": 302500.0, "url": {"label": "要旨・審査要旨", "url": "https://ir.soken.ac.jp/record/1513/files/甲1298_要旨.pdf"}, "version_id": "d1464f69-abc3-417d-908a-397b5cb2d94d"}, {"accessrole": "open_date", "date": [{"dateType": "Available", "dateValue": "2016-02-17"}], "displaytype": "simple", "download_preview_message": "", "file_order": 1, "filename": "甲1298_本文.pdf", "filesize": [{"value": "668.6 kB"}], "format": "application/pdf", "future_date_message": "", "is_thumbnail": false, "licensetype": "license_11", "mimetype": "application/pdf", "size": 668600.0, "url": {"label": "本文", "url": "https://ir.soken.ac.jp/record/1513/files/甲1298_本文.pdf"}, "version_id": "6c04b8e8-554c-4002-8e0c-a43beceb70d4"}]}, "item_language": {"attribute_name": "言語", "attribute_value_mlt": [{"subitem_language": "eng"}]}, "item_resource_type": {"attribute_name": "資源タイプ", "attribute_value_mlt": [{"resourcetype": "thesis", "resourceuri": "http://purl.org/coar/resource_type/c_46ec"}]}, "item_title": "Distinct effects of leptin and melanocortin agonist in medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues", "item_titles": {"attribute_name": "タイトル", "attribute_value_mlt": [{"subitem_title": "Distinct effects of leptin and melanocortin agonist in medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues"}, {"subitem_title": "Distinct effects of leptin and melanocortin agonist in medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues", "subitem_title_language": "en"}]}, "item_type_id": "1", "owner": "21", "path": ["22"], "permalink_uri": "https://ir.soken.ac.jp/records/1513", "pubdate": {"attribute_name": "公開日", "attribute_value": "2010-06-09"}, "publish_date": "2010-06-09", "publish_status": "0", "recid": "1513", "relation": {}, "relation_version_is_last": true, "title": ["Distinct effects of leptin and melanocortin agonist in medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues"], "weko_shared_id": -1}